Stipendiater 2020

Genetiska studier av kraniosynostospatienter

Alexandra Topa

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Cirka 1 av 2000 barn drabbas av kraniosynostos (KS) som betyder tidig slutning av skallbenssuturer. Suturerna är den mjuka vävnaden som finns mellan barnets skallben. Dessa möjliggör hjärnans tillväxt och de brukar växa ihop runt 2 års ålder. KS kan ha allvarliga konsekvenser för barnets psykomotoriska utveckling och ansiktsform. Den enda behandlingen är kirurgisk för att hindra en förhöjning av skalltrycket och deformering av ansiktet.

I de flesta fallen är KS en isolerad missbildning, men hos vissa barn förekommer den tillsammans med andra avvikelser i form av ett syndrom. Oftast finns inga andra familjemedlemmar som har haft KS. Men ärftlighet har noterats i en del familjer där KS har uppstått i flera generationer.

Orsaken till KS förblir oftast okänd. Dock hos en ökande andel patienter, särskilt de med ärftliga och syndromala former av KS, har man påvisat att genetiska avvikelser har en avgörande roll. Syftet med projektet är att kartlägga dessa genetiska faktorer för att bättre förstå hur de leder till olika typ av KS. Projektet ger också möjlighet till upptäckt av nya gener som påverkar skalltillväxten.

Nya analysmetoder som helgenomsekvensering kommer att användas för att screena arvsmassan hos patienter med KS. Resultaten från forskningsprojektet bidrar till utvecklingen av nya diagnostiska metoder. Att få en orsakdiagnos är av stor vikt för patienternas behandling och uppföljning samt ger möjlighet till genetisk vägledning avseende upprepningsrisken i familjen. Och inte minst, en bättre förståelse av faktorer och mekanismer som leder till KS, kommer förhoppningsvis att öppna vägen till alternativa icke-kirurgiska behandlingar som kan påverka slutningen av suturer.

Malign hypertermikänslighet i Sverige

Anna Hellblom

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Malign hypertermikänslighet (MH) är en ärftlig muskelsjukdom som ger symtom under sövning med vissa narkosmedel. Dessa läkemedel utlöser då ett akut potentiellt livshotande tillstånd och beror på en extrem ökning av ämnesomsättningen i muskelcellerna. Malign betyder elakartad och hypertermi innebär hög kroppstemperatur.

Årligen inträffar 10–20 misstänkta MH-reaktioner under narkos i Sverige. Dödligheten i en MH-reaktion är idag lägre än fem procent, men var på 60-talet över sjuttio procent. Att överlevnad förbättrats beror på flera faktorer. Den kanske viktigaste är upptäckten av motmedlet dantrolen. Avsevärt förbättrad övervakningen under narkos har också möjliggjort tidigare upptäckt av en malign hypertermireaktion. En annan viktig faktor är ökad kunskap om tillståndet, vilket bland annat lett till att familjemedlemmar kartläggs och erbjuds systematisk utredning för att fastställa om de har tillståndet. Det finns drygt 350 familjer med konstaterad malign hypertermikänslighet i Sverige. Vid narkos av en känt MH-känslig individ kan andra narkostekniker användas för att öka säkerheten.

Syftet med vårt forskningsprojekt är att detaljerat beskriva och genetiskt undersöka malign hypertermikänslighet i Sverige för ännu träffsäkrare diagnostik och omhändertagande.

The rare among the rare - Intellectual disability in children with acute lymphoblastic leukemia - a combined epidemiology and machine learning study

Benedicte Bang

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Barn med intellektuell funktionsnedsättning (IF) som också drabbats av akut lymfatisk leukemi (ALL) är rara fåglar, men ack så viktiga. Många barn med IF får aldrig en genetisk diagnos men sannolikheten att deras tillstånd har en genetisk orsak är ändå stor. IF är exempelvis det vanligaste symtomet som återfinns hos människor med sällsynta syndrom.

Ett syndrom är en samling olika symtom som tenderar förekomma tillsammans och som orsakas av medfödda avvikelser i individens genetiska kod. De senaste åren har en stor mängd forskning kunnat visa flera olika exempel på sådana medfödda genetiska avvikelser som orsakar en benägenhet hos barn att utveckla ALL. Detta kallas genetisk predisponering och förekommer både isolerat och som del i ett ovanligt genetiskt syndrom, ibland med IF som delsymtom.

Vi är därför övertygade att dessa barn som drabbas av både IF och ALL är unika nyckelbärare till en värld av genetiska faktorer som potentiellt skulle kunna förklara både deras funktionsnedsättning och en benägenhet att utveckla ALL. Vi kommer i vårt forskningsprojekt använda två olika metoder. Med traditionell statistik undersöker vi förekomsten av barn med både IF och ALL samt karaktäriserar deras leukemi utifrån faktorer som kan guida praktiserande barncancerläkare i omhändertagande och behandling av dessa patienter. Parallellt kommer vi, i ett samarbete med forskare vid Chalmers tekniska högskola, använda en ny unik maskininlärningsmetod för att undersöka samband mellan faktorer associerade med IF och utvecklingen av ALL.

Psykosociala aspekter av Dravets syndrom

Björn Bjurulf

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Dravets syndrom (DS) är ett sällsynt och terapiresistent epilepsisyndrom med hög frekvens av status epileptikus, autism, intellektuell funktionsnedsättning, plötslig epilepsirelaterad död, beteendeproblem och sömnproblem. Hög arbetsfrånvaro hos föräldrarna på grund av sjukdomen påverkar familjens ekonomi. Tidigare studier tyder på att hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL) i familjen är påverkad, men vid bedömning av HRQOL har man inte använt intstrument som är anpassade till barn med intellektuell funktionsnedsättning. Det saknas befolkningsbaserade data på hur sjukdomen påverkar barnets beteende och HRQOL hos barn och föräldrar. I vår populationsbaserade studie beskriver vi följande:

1. Epilepsi och andra hälsoproblem hos barnet och hur vanligt DS är i Sverige.
2. Frekvens av intellektuell funktionsnedsättning, ADHD och autism baserat på den psykologutredning som är en del av studien.
3. Sömnproblem hos barn och föräldrar.
4. Beteendeproblem och HRQOL hos barn med DS baserat på metoder som tar hänsyn till intellektuell funktionsnedsättning.
5. Mental hälsa och HRQOL hos föräldrar till barn emd DS.
6. Erfarenheter och behov hos föräldrar.

Vi har funnit 49 barn med DS i Sverige. Vi har inkluderat och undersökt 42 av dem efter informerat samtycke. Data kommer nu att bearbetas och publiceras i internationella vetenskapliga tidsskrifter. Resultaten kan leda till ett bättre omhändertagande både för barn och familjer med DS men även andra svåra epilepsisyndrom.

Comorbidities and cancer risk in congenital ID syndromes

Emeli Pontén

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Genetic syndromes and cancer correlations have been investigated thoroughly within the larger patient groups such as Downs syndrome, revealing a higher incidence of for instance testis cancer and leukemia. However, for the patients with less common disorders such as Noonan syndrome there is still limited knowledge of specific tumor susceptibility and other comorbidities. With our registry-based project we have gathered a large amount of data linking genetic disorders with cancer, whereby biostatistics and AI will help us outline how intellectual disability syndromes and cancer are related. DICER1 is a gene crucial for the development of a human embryo and controls many other genes important for normal growth early in life. Mutations in this gene have been associated with a range of symptoms, primarily various tumors, but also autism and intellectual disability. Our ambition is to experimentally study DICER1 mutations in zebrafish, in order to comprehend the intricate association with symptoms beyond cancer

Utveckling och implementering av genomik för diagnostik av fostermissbildningar och fosterdöd

Erik Iwarsson

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Under de senaste tio åren har det skett en dramatisk kunskaps- och teknikutveckling som lett till att människans hela arvsmassa kan läsas av på mindre än ett dygn. Detta tar det här projektet sin utgångspunkt i, med avsikt att utveckla och utvärdera nya  tillvägagångssätt för att diagnostisera sällsynta diagnoser orsakade av genetiska avvikelser som orsakar fostermissbildning och fosterdöd. Ca 30% av alla fall med fostermissbildning och upp till 20% av fallen av fosterdöd orsakas av en kromosomavvikelse. Därför har analys för att detektera en kromosomavvikelse varit standardförfarandet när man påvisat fostermissbildning eller fosterdöd. Det har dock varit svårt att erbjuda ytterligare utredning av andra möjliga genetiska orsaker.

På klinisk genetik utför vi all genetisk fosterdiagnostik inom Region Stockholm och har därmed ett stort patientunderlag och material för att utvärdera, utveckla och implementera ny diagnostik. Vi har etiskt tillstånd och i samråd med ansvariga inom fostermedicin respektive obstetrik startar nu insamling av ett material av DNA från samtliga fall av fosterdöd såväl som fall med fostermissbildning som skickas för kliniskt genetisk utredning. Hypermodern och avancerad analys av hela genomet kommer att användas i de fall där analys med dagens metodologi inte kunnat påvisa orsaken till det inträffade.

Nu är tiden mogen att på ett strukturerat sätt introducera helgenomsanalys inom fosterdiagnostiken.

COMPIS - Congenital MyoPati Interventions Study

Eva Michael

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Congenital myopathy is a clinically and genetically diverse muscle disorder with muscle hypotonus and a generalized, slowly progressing muscle weakness, affecting even the breathing muscles and heart. The diagnosis is established through muscle biopsy and genetic testing. The incidence and prevalence of this disorder is not well known and a portion of the patients still lack a verified genetic cause. There is still a lot to learn about the natural history of this diverse group and we believe that there are several new genes to be identified.
There is currently no cure for this disorder but some patients have tested oral salbutamol with a very good effect on muscle function and muscle strength. With this study we want to:

1. describe the incidence and prevalence of congenital myopathy in Sweden,
2. describe the symptoms of our Swedish patients and how these correlate to their genetic mutation and changes on muscle biopsy
3. investigate the current muscle function and muscle strength of these patients.
4. We will also select several patients that fulfill our inclusion criteria and perform a randomized-controlled study. In this randomized controlled study, we will test if daily oral salbutamol can improve muscle function and muscle strength in congenital myopathy patients and how these improvements affect the quality of life of our patients.

Genomic structure and transcriptional behavior of ring chromosomes causing rare disorders

Jakob Schuy

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Rare diseases might only occur rarely, but their emotional impact is of similar size compared to conventional diseases. Altered chromosomes are usually the cause of these rare diseases which play a major role in early life as well as in adulthood. How to identify and, equally important, how to interpret the chromosomal errors? It is not easy but with the right tools and good comparisons many cases are solved with a full diagnosis. Chromosomal anomalies can cause trouble during early brain development, e.g. in neuronal networking. What do you think can happen, when the fine ensemble of many different cells is not well orchestrated? As one method to analyse what is going on, we take cells from the patient and let them play in our labs. We pinpoint the alteration in the genom and solve the question on how the ring was formed and related genetic consequences on the cell. THe more methods we can include in the analysis the more fine-tuned characeterisation will be which directly helps the patient (precision) and further supports analyses of unsolved cases (versatility).

Accelerated diagnostics through hardware acceleration

Jesper Eisfeldt

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Whole genome sequencing (WGS), is the method of choice in the diagnostics of rare genetic diseases. WGS facilitates the detection of a diversity of variation in a single experiment, ranging from single nucleotide variants (SNV), to large copy number variation (CNV). In Addition, WGS allows for the unbiased search of disease-causing variation across the entire genome: which is of great importance in rare diseases, where the causative gene commonly is not known beforehand.

The cost of WGS has dropped dramatically over the years, and currently a patient genome may be sequenced and processed for roughly 25000 SEK, in less than five days’ time. Although the costs of WGS are at an all-time low, the costs are still prohibitive, limiting the number of patients that may be diagnosed through WGS.

The WGS analysis is performed on specialized high-performance computational clusters, and the standard computational pipelines completes in roughly 2 day’s time, producing over 100 Gb of data per patient. The computational costs are therefore greatly contributing to the overall costs of the entire WGS workflow. Hardware acceleration is the use of highly efficient hardware, such as graphical processing units (GPU) and field-programmable arrays (FPGA). These solutions are promising, as they allow for cheaper and more efficient analyses. In this project, we aim to develop and evaluate hardware acceleration in rare disease diagnostics; including software designed to be run on GPU, as well as on FPGA (including Dragen). The overall aim of the project is to optimize the current computational WGS workflows; improving the availability of the top genetic diagnostics.

Extending the phenotype of the syndrome caused by pathogenic variants in PHF8

Jonas Carlsten

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Intellektuell funktionsnedsättning kan orsakas av många olika ärftliga förändringar. Det har observerats kliniskt att fler män än kvinnor drabbas av intellektuell  funktionsnedsättning. En förklaring till denna skillnad är att flera gener som orsakar tillståndet sitter på X-kromosomen, som finna bara i en kopia hos män. Detta innebär i de flesta fallen att män blir oftare sjuka och värre drabbade vid en könsbunden intellektuell funktionsnedsättning.

På Klinisk Genetik på Karolinska Universitetssjukhuset har vi utrett en 5 årig pojke med intellektuell funktionsnedsättning och läpp-gomspalt. Utredningen visade att hans intellektuella påverkan orsakades av en sjukdomsorsakande variant i PHF8 genen. Patienten har också problem med försenat tal och försenad motorisk utveckling. I hans familj finns det ytterligare två män med samma symtom som även bär samma variant. PHF8 proteinet påverkar uttrycket av många olika gener. För att studera om PHF8 styr uttrycket av gener kopplade till intellektuell funktionsnedsättning kommer vi använda biomolekylära metoder inklusive RNA-sekvensering. Vi hoppas att med utgångspunkt från denna familj kunna fördjupa kunskapen om PHF8 genen och hur förlust av den leder till intellektuell funktionsnedsättning.

Utveckling av zebrafiskmodell för kartläggning av en ovanlig X-bunden intellektuell funktionsnedsättning

Josefin Johansson

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Ungefär 1-2% av världens befolkning haren intellektuell funktionsnedsättning (IF). Diagnosen karaktäriseras av IQ<70 och är en heterogen grupp av sjukdomar som graderas från grav till lindrig. IF kan orsakas av exempelvis infektion eller syrebrist vid förlossningen, men i de flesta fall av grav IF finns det en bakomliggande genetisk orsak. De senaste årens framsteg inom forskningen har ökat vår kunskap om genetiska orsaker till IF men trots detta så saknar cirka hälften av patienterna en definitiv diagnos.

I detta projekt har de senaste teknologierna använts för att identifiera en troligen sjukdomsorsakande mutation i en familj bestående av fyra generationer där sex pojkar drabbats av ett tidigare okänt IF syndrom. Syndromet nedärvs via kvinnornas könskromosomer och drabbar endast söner (X-bunden). För att fastställa om mutationen är sjukdomsorsakande samt möjliggöra framtida behandling planerar vi att visa mutationens effekt hos patienter och i en zebrafiskmodell. Den troligen sjukdomsorsakande mutationen som hittats hos drabbade patienter studeras i genetiskt modifierade zebrafiskar där mutationens påverkan på embryonalutvecklingen studeras under mikroskop och med en ögonblicksbild av geners uttryck (transkriptomsekvensering). Zebrafiskgenomet visar stora likheter med det mänskliga genomet och zebrafiskens utveckling är mycket lik
fosterutvecklingen hos människor vilket gör den till ett bra modellsystem för att studera störningar under utvecklingen. Zebrafiskar är genomskinliga under embryonalstadiet vilket gör det enkelt att studera mutationens effekt på utvecklingen under mikroskop. Att identifiera den genetiska orsaken till ett nytt syndrom är mycket värdefullt då det ger drabbade familjer möjligheten till diagnos, viktig information om prognos, behandling och upprepningsrisk i framtida graviditeter.

Identifiering av sällsynta genetiska orsaker till sällsynta syndrom

Josephine Wincent

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Detta arbete har som syfte att fortsätta söka efter orsaken till varför vissa barn föds med de sällsynta diagnoserna Cornelia de Lange Syndrom (CdLS), CHARGE syndrom och  Rubinstein-Taybi syndrom (RTS). Hos alla tre av dessa syndrom förekommer kombinationer av olika missbildningar, intellektuell funktionsnedsättning och tillväxthämning. De senaste årens framsteg inom den genetiska forskningen har gjort att det nu går att identifiera den generiska orsaken för många individer med ovanstående syndrom. Men hos en betydande andel går det fortfarande inte med de kliniska diagnostiska test som finns tillgängliga, vilket ofta är frustrerande för patienterna och deras familjer. I detta projekt analyserar vi genetiska varianter som ligger i de icke-kodande delarna av generna och undersöker om de kan effekt på hur genprodukten sedan ”klipps ihop”, så kallad splitsning, och om detta kan leda till syndromet. Vi har hittills identifierat tre patienter där denna typ av genetiska varianter är orsaken till syndromet.

Muscular dystrophies in adulthood: A prospective study of disease in progression and quality of life

Kalliopi Sofou

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Denna forskning avser patienter med icke-kongenitala muskeldystrofier, dvs Duchenne, Becker, Limg-Girdle, Facioscapulohumeral och EMer-Dreyfuss muskeldystrofier, Syftet är att studera sjukdoms- och naturalförlopp och progress över tid, hur olika sjukdomsassocierade faktorer påverkar sjukdomsbörda och livskvalitet på kort och lång sikt, samt dess hälsoekenomiska aspekter. Studiepopulationen är samtliga kända individer med icke kongenitala muskeldystrofier bosatta i Västra Götalandsregionen. Studien är prospektiv, dvs patientrelaterade data inhämtas i anslutning till besök för klinisk undersökning. Validerade undersökningformulär och frågeformulär kommer att användas. Patienternas funktionsnivå kommer att bedömas genom fysioterapeutisk bedömning och användning av aktivitetsmätare under begränsad tid. Longitudinella data kommer att samlas genom uppföljning varje eller vartannat år, beroende på det kliniska förloppet, fram till studiens slut. Studien kommer att pågå från höst 2020 till vår 2028. Deltagandet i studien är frivilligt. Informerat samtycke kommer att inhämtas inför deltagandet i studien efter etiskt godkännande. Forskningspersons integritet kommer att skyddas enligt respektive svensk lag. Studieresultaten kommer att publiceras i vetenskaplig tidsrkift och presenteras på vetenskaplig konferens.

Identifiering av genetiska orsaker till svåra tillväxtsjukdomar

Ola Nilsson

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
Endast en minoritet av barn som söker läkarvård för kortväxthet kan ges en exakt mekanistisk diagnos såsom tillväxthormonbrist. Oftare används diagnosen  idiopatisk kortvuxenhet". Detta projekt undersöker de underliggande genetiska faktorer och molekylära mekanismer som orsakar bristande längdtillväxt.

Vi kommer att identifiera barn med ärftliga former av oförklarad kortväxthet och använda avancerade genetiska metoder för att identifiera de mutationer som orsakar dessa tillväxtrubbningar.

Identifierade mutationer kommer därefter testas funktionellt i labbet för att klarlägga mekanismerna för den avvikande tillväxten. Utifrån våra data kommer sedan selekterade gener och mekanismer som är potentiella mål för nya behandlingsstrategier att testas i sjukdomsmodeller. Denna forskning kommer att ha omedelbar nytta för patienter som lider av tillväxtrubbningar.

Genom att identifiera den genetiska orsaken möjliggörs mer exakt information om orsak, ärftlighetsmönster, behandlingsalternativ och prognos. Denna forskning kommer även att öka kunskap och förståelse för de mekanismer som styr skelettutveckling, fysiologi och patologi och leda till förbättrade behandlingsstrategier för tillväxt och andra skelettsjukdomar. I ett längre perspektiv kan denna forskning därmed hjälpa andra stora patientgrupper, inklusive barn som behandlats för cancer som ofta utvecklar tillväxtproblem men även den växande andel av befolkningen som lider av osteoporos och artros.

Genetisk mosaicism som bakomliggande orsak vid medfödda syndrom med intellektuell funktionsnedsättning, överväxt och asymmetri

Sofia Frisk

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektet
När en genetisk orsal hittas hos ett barn med sällsynt intellektuell funktionsnedsättning får familjen nästan alltid förklaringen att avvikelsen har uppstått hos barnet. Enligt dagens rutin lämnar föräldrarna blodprov och hittar man inte samma genetiska avvikelse i deras blod som hos barnet får de därför informationen att de inte är bärare och har en låg upprepningsrisk. Men tänk om förändringen finns där men i så liten grad att vi inte kan upptäcka den med vanliga metoder? Eller att förändringen bara finns i könscellerna och därför inte upptäcks med blodprov?

Detta är möjligt eftersom det finns något som kallas genetisk mosaicism. Likt ett mosaikmönster kan kroppens celler ser olika ut och bära på olika egenskaper. Mosaicism innebär att det finns fler än en genetisk uppsättning inom samma indicid. Vi kommer att leta efter mosaicism i blod- och spermaprover från föräldrar, och i prov från blod och drabbad vävnad från personer med symtom med hjälp av metoder som digital PCR och ultradjup helgenomsekvensering. Med dessa metoder har man bättre förutsättningar att upptäcka små avvikelser som bara finns i en andel av cellerna. Vi kommer utvärdera om dessa mer känsliga metoder bör införas i klinisk praxis.

Våra undersökningar får direkt betydelse för de individer vi studerar då det kan visa sig att en person är mosaiker för en genförändring och därmed har ökad risk för komplikationer eller för att få ett svårt sjukt barn. På sikt kan resultaten göra skillnad genom att patienter med mosaicism snabbare får rätt diagnos, rätt handläggning och rätt information, till exempel gällande upprepningsrisk. Mycket är fortfarande okänt kring mosaicism. Vi vill vara med och lägga det genetiska pusslet.