Genetik vid fortskridande neurologisk sjukdom

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Arvsmassan består av DNA-spiraler som finns i cellkärnan i kroppens celler. De bildar 46 kromosomer i 23 kromosompar, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. Delar av DNA-koden utgör arvsanlagen, alltså generna. Det finns hos människan cirka 20 000 gener.

– Idag känner vi till omkring 7 000 sjukdomar som orsakas av  förändringar i enskilda gener, säger Annie Pedersen.

Gener kan liknas vid recept för olika proteiner. Inom genetiken säger man att en gen kodar för ett protein. Receptet anger vilka aminosyror som ska sättas ihop till proteiner, vilka i sin tur har olika funktioner i kroppens celler och vävnader. När nya proteiner ska bildas med en gen som mall översätts koden till molekylen RNA som transporteras ut ur cellkärnan och används som mall vid proteintillverkningen.

Om det uppstår ett ”stavfel” vid celldelningen, det vill säga om en förändring, en sjukdomsorsakande variation, uppstår blir det fel i kodningen. Det kan medföra att det bildas ett felaktigt protein eller inget protein alls, vilket i sin tur kan orsaka symtom. Alla människor har variationer i arvsmassan. Det är dock bara en liten del av förändringarna som sitter i gener och leder till påverkan på proteinfunktion.

– Det finns en stor genetisk variation i vår arvsmassa. Det är vad som gör oss olika. Men ibland hamnar stavfelet på fel ställe och symtom uppstår, säger Annie Pedersen.

Genetiska analyser

På 1950-talet började man titta på den mänskliga arvsmassan (genomet) i mikroskop genom kromosomanalyser. Sedan dess har utvecklingen gått framåt och tekniska framsteg har lett till att man idag på ett effektivt sätt kan analysera hela arvsmassan hos en enskild person.

– Detta har förändrat genetisk diagnostik i hög grad. Idag är utmaningen hur vi ska kunna tolka all den här informationen, säger Annie Pedersen.

Sjukdomsmekanismer

Metabolism – ämnesomsättning

Metabolismen är ett komplext maskineri som innebär ett stort antal kemiska reaktioner som gör det möjligt för cellerna att överleva, anpassa sig och upprätthålla sina funktioner. Viktiga näringsämnen tas om hand, omsätts till  energi och bryts ner i kroppens celler.

En del fortskridande hjärnsjukdomar orsakas av bristande funktion i cellens ämnesomsättning. Det kan  varaen påverkan på cellens organeller, till exempel mitokondrier, lysosomer och peroxisomer.

Lysosomer är cellernas återvinningsstationer. De bryter ner stora molekyler till byggstenar som sedan återanvänds i cellen. Vid lysosomala sjukdomar saknas någon av komponenterna i lysosomen, oftast ett enzym. Då kan vissa ämnen i cellen inte brytas ner utan lagras i stället i cellen. Efter hand blir cellerna fulla av den upplagrade substansen och dör. Exempel på lysosomala sjukdomar:

• GM1-gangliosidos som orsakas av en förändring i genen GLB1 vilken kodar för enzymet betagalaktosidas.
• Krabbes sjukdom som orsakas av en förändring i genen GALC vilken kodar för enzymet galaktocerebrosidas (GALC).
• CLN7 som orsakas av en förändring i genen MFSD8 vilken kodar för ett protein i lysosomens vägg.

Peroxisomer är viktiga för omsättning av fetter och bildning av gallsyror i cellen. Vid peroxisomala sjukdomar finns en störning i peroxisomens funktion och bildning. Exempel på en peroxisomal sjukdom:

• Adrenoleukodystrofi som orsakas av en förändring i genen ABCD1 som kodar för proteinet adrenoleukodystrofiprotein (ALDP).

Mitokondrierna är cellernas kraftverk. De bildar energi och ser till att kroppens vävnader får lagom mycket energi. Vissa vävnader såsom nervsystemet och skelettmuskulaturen kräver extra mycket energi och är känsliga för störningar i energiomsättningen. Mitokondriella sjukdomar kan ge många olika symtom från många olika organ.

Ett annat exempel på sjukdomsmekanism är  fel i processen då DNA-koden översätts till ett fungerande protein. Ett sådant fel kan påverka många olika geners uttryck och funktion. Exempel på en sådan sjukdom:

• Pontocerebellär hypoplasi som orsakas av en förändring i genen TSEN54 som kodar för ett protein av betydelse för bearbetning av RNA.

Myelin är en viktig komponent för nervcellers funktion och överlevnad. Det är en typ av fettskida som omger, stödjer och isolerar nervtrådarna. Den är nödvändig för nervernas förmåga att leda impulser snabbt och funktionellt. Exempel på tillstånd som påverkar myelinet:

• Pelizaeus-Merzbachers sjukdom som orsakas av en förändring i genen PLP1 som kodar för proteinet proteolipidprotein-1. Proteinet ingår i myelin i centrala nervsystemet, det vill säga hjärnan och ryggmärgen.

Ärftlighet

Ibland är genetiska sjukdomar nedärvda från föräldrarna, men inte alltid. Genetiska förändringar kan också uppstå för första gången hos en individ.

– Den genetiska orsaken avgör vilka nedärvningsmönster som finns, säger Annie Pedersen.

Läs mer om ärftlighetsmönster i Socialstyrelsens kunskapsdatabas för sällsynta hälsotillstånd.

Genetisk vägledning

Det är viktigt att få en diagnos fastställd eftersom det möjliggör rätt uppföljning i sjukvården. Det innebär ofta att man kan säga något om prognos, uppföljning och eventuella medicinska behandlingar. Vid genetisk vägledning på avdelningen för klinisk genetik utreds anlagsbärare och ges information om bland annat återupprepningsrisk.

För föräldrar som konstaterats bära på ett sjukdomsorsakande anlag finns möjlighet till fosterdiagnostik. Fosterdiagnostik förutsätter att den genetiska förändringen är känd. Diagnostiken innebär att ett blivande föräldrapar kan få veta om fostret bär på anlaget eller ej. Detta sker genom ett moderkaksprov från graviditetsvecka 10–11 eller ett fostervattenprov i vecka 12–16.

Preimplantatorisk genetisk testning (PGT) är en metod med provrörsbefruktning (IVF) där en genetisk analys görs av embryona. Därefter återinförs ett embryo som inte bär på det sjukdomsorsakande anlaget, det vill säga ett barn som inte får sjukdomen, i kvinnans livmoder. I Sverige genomförs PGT på Sahlgrenska och Karolinska universitetssjukhusen. Fördelen med metoden är att det återinförda embryot till 99 procents säkerhet inte bär på den sjukdomsorsakande genen. En nackdel är att metoden är tidskrävande – från remiss till påbörjad process tar det ofta åtminstone ett år. Endast omkring en tredjedel till en fjärdedel av varje insättning leder till ett barn.