Genetisk bakgrund vid Aperts och Crouzons syndrom

Aperts och Crouzons syndrom är tillstånd som tillhör gruppen FGFR-relaterad kraniosynostos­syndrom. Kraniosynostos är ett tillstånd där en eller flera sömmar –suturer – som förbinder skallens olika ben har slutits för tidigt. Slutningen leder till en annorlunda huvudform, med risk för ökat intrakraniellt tryck och en negativ effekt på hjärnans utveckling. Det föds 80–90 barn med kraniosynostos i Sverige varje år.

– Det är vanligast att kraniosynostos uppträder sporadiskt, vilket innebär att det inte finns någon ärftlighet eller känd förklaring till tillståndet och att barnet inte har andra associerade symtom. I ungefär 15 procent av fallen är orsaken genetisk och kraniosynostosen är ett av flera symtom som tillsammans utgör ett syndrom, till exempel Aperts eller Crouzons syndrom, säger Eva-Lena Stattin.

Ordet syndrom är grekiska och betyder ”springa samman”. Ett syndrom består av flera symtom som förekommer samtidigt och förklaras av tillståndet. Det finns fler än 100 olika syndrom där kraniosynostos ingår.

Barn som föds med kraniosynostos utreds och behandlas vid ett av två centrum för nationell högspecialiserad vård, på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg eller på Akademiska sjukhuset i Uppsala. Teamen är multidisciplinära, vilket innebär att många olika specialister samverkar, bland annat sjuksköterska, plastikkirurg, neurokirurg, öron-näsa-hals-läkare, ögonläkare, tandläkare, psykolog, klinisk genetiker och käkkirurg. De kraniofaciala teamen i Uppsala och Göteborg samt även teamet i Stockholm tillhör det europeiska referensnätverket för kraniofaciala missbildningar (ERN CRANIO) där bland annat kraniosynostos ingår.

Genetik

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Anlagen, alltså generna, finns i cellkärnan i kroppens celler. Det finns cirka 20 000 gener förpackade i kromosomerna på hoptvinnade DNA-spiraler. Om man drar ut spiralerna ur en cell är de cirka två meter långa. I varje cell finns det 46 kromosomer bestående av 23 par, det vill säga två kopior av varje kromosom, varav ett par är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom. I könscellerna finns det en av varje kromosom det vill säga 23 stycken, en enkel kromosomuppsättning.

– En gen kan liknas vid ett recept för olika proteiner, man säger att en gen kodar för ett protein. Genen kodar för olika aminosyror som sätts ihop till proteiner vilka i sin tur bildar olika vävnader, säger Eva-Lena Stattin.

Om det uppstår ett stavfel i arvsmassan, det vill säga om en mutation uppstår, blir det fel i kodningen eller receptet.. Det kan medföra att ett felaktigt protein eller inget protein alls bildas, vilket i sin tur medför symtom. När förändringarna ger upphov till symtom brukar man tala om genetiska sjukdomar. Alla människor har förändringar i sin arvsmassa, men det är i stort sett bara förändringar i den kodande delen som leder till symtom. Den kodande delen utgör bara en liten del av genomet.

Aperts och Crouzons syndrom orsakas av en genetisk förändring i en av FGFR-generna. I stort sett alla personer med Aperts syndrom har en av två mutationer i FGFR2 genen, som finns på kromosom 10. Det rör sig om mutationerna c.755C>G eller c.758C>G, vilket innebär ett ”stavfel” i position 755 respektive 758 i den kodande delen av genen. 

Vid Crouzons syndrom är det vanligast med en mutation i FGFR2 genen. Vid Crouzons syndrom finns det fler än 30 olika mutationer beskrivna. Förändringen kan även finnas i genen FGFR3, som finns på kromosom 4. Det är mer sällsynt och ger lindrigare symtom.

Generna kodar för eller är receptet för tillverkningen av fibroblast-tillväxtfaktor-receptorer. Dessa är av stor betydelse för bland annat skelettutvecklingen under fostertiden.

Vid syndromen får receptorerna en ökad aktivitet. Detta medför att förbeningen skyndas på och tillväxtzonerna i ansiktet och mellan skallens ben, suturerna, sluts för tidigt, redan under fosterstadiet eller snart efter födseln. Det finns flera andra syndrom som beror på sjukdomsorsakande varianter i samma gener och som kan ge liknande symtom, bland annat Pfeiffers syndrom. 

Ärftlighet

Vid Aperts syndrom har den genetiska förändringen i de allra flesta fall uppstått de novo, vilket innebär att mutationen har skett i en av föräldrarnas könsceller (ägget eller spermien). Sannolikheten att föräldrarna får ytterligare ett barn med syndromet är liten och uppskattas till cirka en procent. Den genetiska förändringen blir dock ärftlig hos barnet och nedärvs autosomalt dominant, vilket innebär att sannolikheten för att föra mutationen vidare till nästa generation är 50 procent. 

Även Crouzons syndrom nedärvs autosomalt dominant. Vid Crouzons syndrom uppstår mutationen de novo hos något fler än hälften av fallen och nedärvs i övriga fall från en förälder.

Fosterdiagnostik

Fosterdiagnostik innebär att blivande föräldrar kan ta reda på om ett foster bär på den mutation som är känd i familjen eller inte. Detta sker genom ett moderkaksprov i vecka 12. Fosterdiagnostik förutsätter att den genetiska förändringen är känd, alltså att man vet vilken gen som bär på förändringen och exakt vilken mutation det handlar om.

– Fosterdiagnostik är alltid frivilligt. Det finns ungefär en halv till en procents risk för missfall vid ett moderkaksprov, säger Eva-Lena Stattin.

Ett annat alternativ är preimplantatorisk genetisk testning, PGT, som innebär att man gör en genetisk analys vid provrörsbefruktning (IVF). Ett befruktat ägg som efter analys bekräftats inte bära på mutationen återförs till kvinnans livmoder.

Källor till mer information

Sahlgrenska universitetssjukhusets webb om Kraniofaciala teamet – https://www.sahlgrenska.se/omraden/omrade-4/verksamhet-klinisk-genetik-och-genomik/enheter/centrum-for-sallsynta-diagnoser-vast/Kraniofaciala-teamet (extern webbplats, öppnar i ny flik)

Akademiska universitetssjukhusets webb om Kraniofacialt centrum – https://akademiska.se/for-patient-och-besokare/hitta-pa-sjukhuset/a-till-o/kraniofacialt-centrum (extern webbplats, öppnar i ny flik)

ERN CRANIO –
https://www.ern-cranio.eu/ (extern webbplats, öppnar i ny flik)