Genetik och utveckling av organ vid Alagilles syndrom

Emma Andersson forskar om utvecklingsbiologi. Tillsammans med sin forskningsgrupp studerar hon vad som händer i kroppen under fosterutvecklingen vid bland annat Alagilles syndrom.

Genetik

Varje individ har fått hälften av sina arvsanlag från mamma och hälften från pappa. Anlagen, det vill säga generna, finns i cellkärnan i kroppens celler. Det finns cirka 20 000 gener förpackade i kromosomerna på hoptvinnade DNA-spiraler. I varje cell finns det 46 kromosomer bestående av 23 kromosompar, det vill säga två kopior av varje kromosom. Ett av paren är könskromosomerna. Kvinnor har två X-kromosomer och män har en X- och en Y-kromosom.

– I varje cell finns hela vår arvsmassa i DNA. Om man drar ut DNA-spiralen får man två meter med information, säger Emma Andersson.

Basparen, som DNA-spiralerna består av, kopplar ihop sig i olika sekvenser. Varje baspar utgörs av två av fyra nukleotider som förkortas A, T, C och G. De är genernas byggstenar, och ordningen på dessa är viktig för genens funktion.

– Informationen är som en ritning som berättar hur proteiner i kroppen ska bildas. Man brukar säga att genen kodar för ett protein, säger Emma Andersson.

Om det uppstår ett stavfel i arvsmassan, det vill säga om en mutation uppstår, blir det fel i ritningen. Det kan medföra att ett felaktigt protein bildas, eller att inget protein alls bildas, vilket i sin tur medför symtom. När förändringarna, mutationerna, ger upphov till symtom brukar man tala om genetiska sjukdomar. Alla människor har förändringar i arvsmassan, men det är bara en liten del av generna som är kodande, det vill säga bildar protein.

– Alagilles syndrom orsakas i över 90 procent av fallen av en mutation i genen JAG1 som sitter på kromosom 20. Genen kodar för proteinet Jagged1, säger Emma Andersson.

Hos cirka 2,5 procent orsakas Alagilles syndrom istället av en mutation i genen NOTCH2 som sitter på kromosom 1. NOTCH2 kodar för proteinet Notch2.

Mutationerna i generna kan se ut på många olika sätt. Vanliga mutationer är deletioner, (förlust av en bit av en kromosom), punktmutationer (en eller ett fåtal nukleotider är förändrade) eller duplikationer (en extra kopia av en bit av en kromosom).

– Typen av mutation avgör inte ensam sjukdomsbilden. Det finns både genetiska faktorer och miljöfaktorer som förklarar vilka symtom som uppstår och hur allvarliga de blir, säger Emma Andersson.

Ärftlighet

Det är vanligast att Alagilles syndrom uppstår spontant, de novo, och alltså inte nedärvs från en förälder. I ungefär 40 procent av fallen har barnet ärvt tillståndet från en förälder. Den uppkomna mutationen har ett autosomalt dominant nedärvningsmönster. Autosomalt dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten att få syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den muterade genen får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Utveckling av organ

Den franske neurologen Daniel Alagilles som har givit sitt namn till syndromet definierade fem kriterier som krävdes för att ställa diagnosen: leverpåverkan, hjärtpåverkan, ögonpåverkan, särskilda ansiktsdrag och fjärilskotor.

– Ju mer vi forskar om Alagilles syndrom desto mer har vi övergivit kraven på diagnoskriterierna. Nästan alla olika organsystem påverkas vid Alagilles syndrom, säger Emma Andersson.

Under fosterutvecklingen är informationsutbytet cellerna emellan avgörande. Proteinerna Jagged1 och Notch2 är viktiga för att kommunikationen mellan närliggande celler ska fungera på rätt sätt. Informationsutbytet mellan cellerna kallas Notch-signalering. Proteinet Jagged1 (även Jagged2, DLL1, 2, 3 och 4) fungerar som en så kallad ligand och flaggar olika celler med information. Liganden interagerar med proteinet Notch2 (även Notch1, 3 och 4) som fungerar som en receptor och får information om cellen och om vad den ska göra. Signalvägen fungerar som en direkt instruktion från ytan av cellen till cellkärnan.

– Vid mutationer i JAG1 och NOTCH2 fungerar inte Notch-signaleringen som den ska vilket i sin tur påverkar utvecklingen av olika organ, säger Emma Andersson. 

Mer information

The Andersson Lab (extern webbplats, öppnar i ny flik) – Emma Anderssons forskningsgrupp

Alagille Syndrome Alliance (extern webbplats, öppnar i ny flik) – ett internationellt nätverk av familjer och professionella som forskar om Alagilles syndrom

ERN-RARE-LIVER (extern webbplats, öppnar i ny flik) – Europeiskt referensnätverk för leversjukdomar