Genetik vid XLH

Varje individ har fått hälften av sin arvsmassa från mamma och hälften från pappa i form av sammanlagt 46 kromosomer (23 kromosompar). Dessa är belägna i cellkärnan i kroppens celler. Människan har cirka 20 000 gener som fördelar sig över kromosomerna. De första 22 kromosomparen kallas för autosomer. Par nummer 23 består av könskromosomerna, som för kvinnor är XX och för män XY.

Kromosomerna är i sin tur uppbyggda av spiralformade DNA-trådar. Basparen, som DNA-spiralerna består av, kopplar ihop sig i olika sekvenser. Varje baspar utgörs av fyra nukleotider som förkortas A, T, C eller G och ordningen på dessa är viktig för genens funktion.

Generna utgör mallen, eller kodar för, olika proteiner. Proteinerna är byggstenar i cellerna som bland annat bildar olika vävnader i kroppen eller fungerar som budbärare. Alla människor bär på förändringar i sina gener.

– Det gör att vi är olika. Det är först när förändringarna ger upphov till symtom som vi talar om genetiska sjukdomar och mutationer eller med fackspråk patogena varianter, säger Sofia Thunström.

En förändring i en gen innebär alltså att basparen har ändrats, de kan ha bytts ut, saknas eller blivit för många. Eftersom generna utgör mallar för tillverkning av olika proteiner i kroppen kan dessa förändringar medföra konsekvenser när proteinerna ska bildas. Det kan beskrivas som att det blir ”fel i koden” för just det proteinet. Vilka symtom som uppstår beror på vilket eller vilka proteiner som är påverkade.

XLH

Personer med XLH har en genetisk förändring i genen PHEX (phosphate-regulating neutral endopeptidase). PHEX är mall för tillverkningen av proteinet PHEX. Proteinet används framför allt i uppbyggnaden av ben och tänder, men själva mekanismen är fortfarande okänd. Sjukdomsorsakande förändringar i PHEX-genen leder till ökade nivåer av hormonet fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23). Höga nivåer av FGF23 minskar återupptaget av fosfat i njurarna. Fosfat försvinner därmed ut ur kroppen med urinen och konsekvensen blir minskade nivåer av fosfat i blodet. Höga nivåer av FGF23 hämmar enzymet 1α-hydroxylas, vilket leder till minskad aktivering av vitamin D (1,25-dihydroxyvitamin D). Det gör att upptaget av kalcium och fosfat från tarmen minskar. Det bidrar också till den bristande mineraliseringen av skelettet.

PHEX är belägen på X-kromosomen (Xp22.11), som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Det innebär att XLH är en X-kromosombunden sjukdom. I 85 procent av fallen utgörs mutationen av små förändringar som till exempel utbyten av enstaka baspar. I 15 procent av fallen är mutationen en deletion (när det saknas genetiskt material) eller en duplikation (när det tillkommit extra genetiskt material).

Ärftlighet

Genetiska sjukdomar har olika nedärvningsmönster. Eftersom PHEX-genen är belägen på X-kromosomen har XLH så kallad X-kromosombunden nedärvning. Det innebär att om en kvinna har XLH är det 50 procents sannolikhet att hennes barn ärver sjukdomen, oavsett kön. Om en man har XLH kommer alla hans döttrar att ärva sjukdomen, men ingen av sönerna.

– De syskon som inte bär på den genetiska förändringen kan inte heller föra sjukdomsanlaget vidare, säger Sofia Thunström.

Det kan också vara en nyuppkommen genförändring hos barnet som gör att sjukdomen utvecklas, vilket kallas för de novo eller nymutation. Den nyuppkomna förändringen hos barnet är dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

XLH har hög penetrans. Det innebär att alla som har den genetiska förändringen kommer att få symtom. Däremot kan symtomen variera stort mellan olika personer med XLH.

Genetisk vägledning

På avdelningar för Klinisk genetik, som finns vid landets sju universitetssjukhus, kan man få genetisk vägledning. Vid genetisk vägledning får familjen eller individen mer information om den specifika genetiska orsaken till ett tillstånd, samt information om ärftlighet och möjlighet till fosterdiagnostik och embryodiagnostik.

Preimplantatorisk genetisk testning (PGT) är en metod med provrörsbefruktning (IVF) där en genetisk analys görs av embryona. Därefter återinförs enbart embryon som inte bär på den sjukdomsorsakande förändringen i kvinnans livmoder. Det vill säga om överföringen av ett embryo resulterar i en graviditet kommer barnet inte få sjukdomen. I Sverige genomförs PGT på Sahlgrenska och Karolinska universitetssjukhusen.

Forskning om genterapi

En forskargrupp vid laboratoriet Genethon i Paris har undersökt genterapi som behandling vid XLH. Vid försöken har man använt genetiskt modifierade virus (en aav-vektor) för att leverera en fungerande PHEX-gen till leverceller hos möss med XLH. Den första studien visade att genterapin korrigerade skelettskador orsakade av XLH hos mössen. Det finns ingen registrerad uppföljande studie i dagsläget.